N, R, Baci D, L. and : A Novel for and . Int J Mol Sci. 2023 Jan 12;24(2):1511. doi: 10.3390/. PMID: ; PMCID: .
自人类微生物组项目创建以来，越来越多的证据表明微生物组在人类健康和疾病中的作用。最近的研究表明，微生物群组成的改变（生态失调）可能在前列腺癌（PCa）的发生，发展和预后中发挥重要作用，PCa仍然是全球第二大最常见的男性恶性肿瘤。当前生物技术的进步，如高通量测序、转录组学和代谢组学，已经能够研究肠道、泌尿和前列腺内微生物组特征以及与局部和全身炎症、宿主免疫反应和 PCa 进展的相关性。几种微生物物种及其代谢物通过基因毒素介导的诱变或通过驱动肿瘤促进炎症和功能失调的免疫监视来促进PCa的激增。然而，微生物组对PCa发育，进展和治疗反应的影响是复杂的，需要充分了解。本综述讨论了目前关于宿主-微生物相互作用和PCa风险的知识，为导致PCa致癌和治疗反应的前列腺内、肠道和尿液微生物组机制提供了新的见解。在本文中，我们详细概述了饮食变化，肠道微生物组以及与微生物组和PCa相关的新兴治疗方法。对前列腺相关微生物组的进一步研究和测试微生物群调节方法功效的大规模临床试验可能会改善患者的预后，同时满足微生物 - 免疫 - 癌细胞 - 机制相互作用的文献空白。
迄今为止，在男性人群中，前列腺癌（PCa）是最常被诊断的非皮肤癌。此外，它被认为是全球癌症相关死亡的主要原因。由于人口的逐渐老龄化，这种情况在未来构成了严重的健康问题[1]。
PCa是一种多因素和复杂的疾病，涉及许多遗传因素以及环境和生理因素[2]。多种因素与PCa相关，如家族史、年龄、饮食、种族以及病毒和细菌感染[3]。此外，在过去十年中，许多研究表明先天性和适应性免疫系统和环境起着至关重要的作用[4]。
PCa的可用治疗方法很多，可以是更多（前列腺切除术或放疗）或更少（药物治疗）根治性。治疗与高治愈率相关;然而，很大一部分PCa患者在10年内会复发[5]。需要强调的是，99%的原发性肿瘤诊断患者的生存期为5年，而以骨为主要播散部位的转移性疾病患者中，只有22%的生存期为5年[6]。PCa被描述为具有相当肿瘤内异质性的肿瘤，对周围微环境和对治疗的反应有很大影响[7]。尽管常规治疗（如前列腺切除术、化疗、放疗和雄激素剥夺治疗）可以提高转移性PCa患者的总生存率，但5年生存率仍约为30%[8]。
在过去的二十年中，我们对导致癌症的因素及其如何影响其发展的理解有了很大的发展[9]。就PCa而言，过去十年在全世界的发病率和死亡率方面有了显着改善，这可以归因于诊断的改进，例如早期PCa检测和治疗程序。然而，尽管全世界都在努力寻找早期诊断工具和新的治疗策略，但这种疾病在晚期仍然无法治愈，这正是我们需要提高对PCa发展和进展（包括癌前病变）的理解并在不太明显的部位寻找线索的原因。
近年来，癌症与包括PCa在内的不同癌症类型的特定微生物群落之间的直接或间接关系引起了人们的强烈关注[10]。研究表明，微生物组可以通过两种方式影响癌症的发展和对治疗的反应：直接表现出其对肿瘤的影响或间接涉及免疫调节、代谢变化和上皮损伤[11]。已经发现特定的微生物群落可以减缓肿瘤生长[12]。因此，了解微生物组对癌症的影响对于确定潜在的治疗方法至关重要[13，14]。
人体微生物组由细菌、噬菌体、病毒、真菌和原生动物组成，它们位于身体多个部位的上皮表面，例如泌尿生殖道、皮肤、口腔和胃肠道。所有这些身体区域在微生物组成方面都显示出明显的个体间差异，因此代表了一个独特的实体[15]。
微生物组影响多种生理功能，如炎症、代谢、造血以及认知能力[16]。
在极端环境变化的情况下，微生物组会滑入生态失调状态，从而进一步导致炎症性疾病和癌症的促进[17]。
尽管如此，关于前列腺癌与胃肠道和泌尿生殖道微生物组之间的关系，就微生物组对疾病发生、发展、进展以及对药物治疗的反应和各种耐药机制的发展的影响而言，知识仍然有限。在本综述中，我们探讨了胃肠道和泌尿生殖系统微生物组对前列腺癌发展的潜在影响，特定细菌如何与这种类型的癌症有关，最后，这两个身体区域的微生物组如何影响PCa治疗（图1).
图1
肠道、前列腺内和泌尿生殖系统微生物组及其与前列腺癌 （PCa） 的爆发和进展的关联。使用 创建的图像。
在日益个性化的肿瘤学的现代时代，对这些关系的更深入理解似乎是强制性的，所有这些都致力于一个范围，以改善前列腺癌患者的临床结果。
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1. 微生物组、炎症和前列腺癌
体内平衡取决于宿主与其微生物组之间的平衡共生关系。不同的潜在刺激，如微生物感染、化学刺激、饮食、肥胖和身体创伤，可以促进慢性炎症的状态。前列腺内和泌尿生殖道微生物组成的致病性变化或生态失调可直接或间接导致炎症状态，易导致上皮屏障完整性丧失[11，18，19]。反过来，上皮损伤触发免疫系统反应，导致炎症细胞募集，氧化应激和随之而来的DNA损伤，代偿性上皮增殖，建立促进前列腺上皮内瘤变（图1).
细菌感染引起的慢性炎症，伴有上皮屏障破坏，可能是炎症微环境的关键驱动因素。前列腺微生物组和细菌感染是驱动前列腺炎症微环境促进癌变的潜在刺激之一[19，20]。已知有几种细菌会感染前列腺并引起细菌性前列腺炎，前列腺感染或炎症。细菌性前列腺炎等感染通常与大肠杆菌或其他肠杆菌科动物有关，被认为是前列腺炎症的主要原因[21]。在这种情况下，各种流行病学研究将前列腺炎与前列腺癌风险联系起来[22]。
前列腺慢性炎症在成人前列腺中普遍存在，被认为是前列腺癌发生的危险因素[23]。在前列腺组织病理学检查中检测到慢性炎症浸润的高患病率。因此，在良性前列腺增生（BPH）和PCa男性的前列腺切除术样本中发现了来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的DNA和RNA[24]。在成年男性前列腺微环境中检测到炎症细胞表明炎症与这些疾病有关[25]。
目前，没有单一的致病物种与PCa的发展有关。相反，前列腺组织中的微生物生态失调可导致前列腺炎症，与良性前列腺疾病（如BPH）以及PCa进展和/或治疗结局有关[26]。研究调查良性和恶性前列腺组织中微生物特征的研究发现，一些证据支持与PCa特异性微生物群相关的炎症反应[24，27，28]。等人建立了PCa的微生物组特征，并预测整合在前列腺肿瘤细胞特定染色体内的幽门螺杆菌cagA序列可能会影响与致癌过程相关的几个细胞基因的表达[24]。等人认为，病理性前列腺由特定的微生物群体组成，其中丙酸杆菌属（痤疮丙酸杆菌，目前归类为痤疮角质杆菌）最为丰富，而葡萄球菌属在肿瘤组织中的代表性更多[27]。
微生物组可以直接影响致癌的每个阶段，也可以通过影响免疫系统的反应和对治疗的影响来影响。与微生物炎症相关的持续细胞因子和趋化因子产生可影响多种生物过程，包括免疫细胞浸润及其活化/失活、血管生成、癌细胞增殖、存活、转移和治疗耐药性。
痤疮衣原体是几项独立研究从前列腺组织中分离出的最普遍的微生物[29，30，31，32，33，34]。其作为细胞因子和炎症诱导剂的相关性已被广泛讨论[31，35，36，37]。据报道，痤疮衣原体可诱导长期NF-κB活化，提示宿主细胞炎症信号传导的主要重编程[37]。长期暴露于痤疮衣原体会改变细胞增殖并启动细胞转化[34]。此外，已有报道显示，IL-6水平升高伴有强烈的多方面炎症反应，这与PCa晚期转移有关[31]。
血液中很大一部分源自肠道微生物组的代谢产物可引起免疫功能的变化，从而导致肿瘤促进炎症或增强抗肿瘤免疫力。微生物代谢过程对细胞因子的产生有很强的影响。TNFα和IFNγ的产生是决定炎症过程的两个关键因素，似乎受微生物组的影响更大[38]。
Toll样受体（TLR）对于感知微生物群、维持耐受性或通过直接识别源自共生微生物群或病原微生物的配体来引发免疫反应至关重要。等人通过使用全转录组分析方法发现，与良性前列腺组织样本相比，腐生葡萄球菌和副溶血性弧菌的物种多样性降低，代表性明显不足，恶性肿瘤中的含量明显过多[28]。有趣的是，作者认为属的增加与TLR信号通路相关基因的下调和树突状细胞富集的减少有关。具有高计数的恶性组织样本中TLR信号通路的下调可能表明病原体相关的宿主免疫反应降低。与良性组织样本相比，恶性样本中M1和M2巨噬细胞也富集，表明炎症反应持续失调。最后，发现微细菌属在病理晚期前列腺癌组织中明显过量[28]。
炎症应激和前列腺微环境内的变化可能导致基因组改变，导致前列腺上皮内瘤变和PCa进展。然而，炎症，微生物组和PCa之间的关系尚未阐明。
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2. 泌尿生殖系统微生物组与前列腺癌
2.1. 泌尿生殖系统微生物组
鉴于前列腺的生理功能和解剖位置，泌尿生殖道菌群的研究对PCa的研究具有重要意义。相反，尽管目前总体上推测泌尿生殖道微生物组与PCa之间可能存在关联，但迄今为止很少有关于该主题的试验。
如上所述，微生物组是属于常驻微生物群的所有基因组信息的总和，这些微生物群定植于身体的各种解剖生态位[39，40]。一个这样的解剖学生态位是泌尿生殖道。为本综述的目的，术语“泌尿生殖道”是指参与尿液产生、运输、储存和排泄的器官系统，即肾脏、输尿管、膀胱和尿道以及参与生殖的可能导致微生物负荷的器官，如阴茎、耻骨皮肤表面和肛周区域。泌尿生殖道微生物组的组成非常特异，受许多因素的影响，如性别、年龄、性行为和伴随疾病[41，42]。已经证明，人类泌尿生殖道包含多种常驻微生物群落[43]，因此不赞成尿液无菌的传统观点[44]。到目前为止，泌尿道中共有物种的存在以及在胃肠道、阴道甚至皮肤的微生物种群中发现的物种的存在是明确的。然而，最近的一些研究表明，泌尿道中含有的微生物群与人体其他部位由微生物群组成的微生物群不同[45，46]。
泌尿生殖道微生物群已被表征并可重复测量。迄今为止，据认为，人类泌尿生殖道中栖息着100多个属的50多个物种[47，48，49]。迄今为止发现的大多数微生物组物种属于五大门，即厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门和变形杆菌门[50]，通常包括乳酸杆菌属、棒状杆菌属、普雷沃氏菌属、葡萄球菌属和链球菌属[51]。乳酸杆菌属和加德纳菌属在女性微生物群中占主导地位，而男性微生物群中棒状杆菌、葡萄球菌和链球菌的比例更高[46，52]。然而，个体间变异性存在，导致核心泌尿生殖道微生物组的成员仍然定义不清。
PCa风险增加的可能原因之一是UTi引起的炎症[53]。此外，某些已被确定为这些感染关键参与者的微生物也与致癌有关[54]。暴露于微生物药物引起的前列腺炎症刺激炎性细胞因子和活性氧的产生，导致细胞增殖增加，并可能导致致癌[55]。通过感染因子、炎症和前列腺位置之间的联系，UTi和PCa之间可能存在关联是不可避免的[56]。迄今为止，大多数研究都集中在前列腺炎和性传播疾病在PCa发展中的作用[57，58]。另一方面，调查UTi和PC之间联系的研究很少，通常没有定论，而且相互矛盾。尿路感染可分为下尿路感染（尿道或膀胱中存在微生物病原体）和上尿路感染（输尿管和肾盆中存在微生物病原体）。前列腺位于骨盆中，毗邻膀胱和尿道周围部分;因此，从理论上讲，下尿路感染，如尿道炎和膀胱炎，可能引起前列腺炎症，并在PC的发展中发挥作用。较低UTi与PCa之间关联的机制是正在进行的研究的重点。UTi涉及的主要病原体是大肠杆菌，目前认为该病原体占所有UTi的近80%[59]。然而，大肠杆菌尚未与致癌直接相关。此外，将PCa和UTi联系起来的病原体与革兰氏阳性杆菌，痤疮丙酸杆菌和阴道滴虫一起发现，这是最常见的非病毒性传播感染。
有人提出，病原体可引起炎症反应，这可能在PCa的发生中起重要作用[34，60]。值得强调的是，沙眼衣原体和HPV等病原体在性传播感染中极为常见，但与PCa发生风险增加几乎没有关联[61，62]。及其同事发现，膀胱炎使PCa发生的风险增加了76%[63]。Fan等人发现尿道炎和膀胱炎在PCa的发展中可能起作用。他们发现尿道炎的PCa风险增加最显着（95%CI：1.26-2.34）。然而，这项研究仅纳入了台湾男性作为受试者，因此，即使样本量相当大，研究结果也可能无法推广，即作者招募了14，273例患者[56]。另一方面，Boehm等人在一项以尿道炎为重点的类似研究中得出结论，该UTi与PCa无关[64]。等人在一项基于人群的病例对照研究中发现，尿路感染与PCa无关，该研究纳入了760例病例和1632例对照组[65]。等人进行了一项基于人群的病例对照研究，没有发现UTi与发病风险增加之间存在任何关联。PCa.作者发现，只有在过去一年内有UTi的受试者才发现PCa诊断风险增加49%[66]。UTi与PCa之间关联的一种潜在解释是，膀胱炎或尿道炎可能导致细菌性前列腺炎或慢性和无症状的前列腺炎症，这可进一步导致癌变，类似于性传播疾病可引起PCa的机制[59]。
无症状前列腺炎症在成年男性中很常见，前列腺活检发现炎症细胞，或无前列腺炎病史患者的精液分析中发现白细胞，这一事实已证实[67]。发炎组织产生活性氧和氮自由基，通过抑制抗肿瘤活性和刺激癌变来增加癌症风险[68，69]。谷胱甘肽S-转移酶P1（一种保护基因组免受氧化损伤的酶）活性降低会导致前列腺炎性病变的形成，这被认为是PCa的前体[70]。
尿微生物组的改变会影响对尿路感染抗菌治疗的反应[71]。泌尿生殖道感染是成人最常见的细菌感染，因此给医疗保健系统带来了巨大的医疗负担。泌尿生殖道感染主要影响女性，但除性别外，泌尿生殖道感染的发病率还取决于年龄、性行为和伴随疾病。泌尿生殖道感染可由多种病毒、细菌和真菌引起，但最常见的病原体已被确定为泌尿系致病性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌和奇异变形杆菌[72]。通常，泌尿生殖道感染的首选治疗是抗生素治疗，尽管这看起来很简单，但不幸的是，过度使用抗生素治疗经常导致抗生素耐药和/或过敏，这将进一步导致感染复发和/或潜在危险的并发症，例如肾盂肾炎和尿脓毒症[73，74]。
塑造微生物组环境涉及几个因素，其中营养可用性、渗透压、pH 值、氧张力、粘附位点和免疫相互作用被列为最重要的因素。在人尿中存在许多可溶性元素，主要是电解质和渗透剂，但也存在氨基酸和碳水化合物。迄今为止，已在尿液中检测到2500多种化合物[75]。
新尿的持续流动可能是为常驻微生物提供营养的原因[76]。此外，健康个体的特定pH值可能在5至8之间变化[77]以及氧气的可用性无疑在形成泌尿生殖道微生物组方面发挥作用[78]。
2.2. 前列腺癌微生物组
关于PCa组织中微生物组成的研究，可以定位一个潜在的最先进的观点。尽管如此，迄今为止进行的试验很少，目前尚不清楚是否存在特定的“前列腺微生物组”[79，80]。迄今为止进行的大多数研究都存在一些局限性，主要是由于与污染有关的假阳性结果。迄今为止，现有研究表明，前列腺菌群的组成与尿道相似[27，44]。
等人进行了首次前列腺微生物组采集9例患者（7例接受根治性前列腺切除术，2例作为简单前列腺切除术标本获得）和18例健康对照（HC）的前列腺组织[81]。作者进行了16S rRNA基因PCR以确定细菌的存在/不存在。获得的结果显示HC中不存在细菌DNA（6个细菌/ 25mg前列腺组织）。另一方面，从诊断患有PCa的患者获得的标本显示细菌的大量存在;然而，作者没有进行测序来鉴定该物种。尽管这项研究有其缺陷，并且没有通过鉴定PCa中存在的细菌菌株来完成，但这是一项早期研究，为鉴定微生物组及其在PCa病理学中的潜在作用铺平了道路。
进行了一项非常激进的研究女性尿道癌活痛苦，得出相反的结论，其中评估了根治性前列腺切除术组织核心样本;进行了16S rDNA基因测序，并在前列腺组织中发现了细菌DNA，但将其与核心样本进行比较时，活检结果为阴性[82]。此外，未观察到特定种类细菌的存在与慢性或急性炎症的组织学证据之间存在显着相关性。另一方面，局灶性区域呈现了几种在尿路感染病例中经常观察到的细菌，例如埃希氏菌属、肠球菌属和假单胞菌属。此外，还发现了一些在生理条件下通常存在于尿道菌群中的其他细菌，例如链球菌属、不动杆菌属和放线菌属。研究结果使作者假设前列腺微生物组可能不存在，但他们的发现仅仅是前列腺组织中残留细菌DNA“化石”的结果[82]。
几年后，Yow及其同事进行的一项研究包括20名侵袭性PCa患者。使用全RNA测序和16S rDNA二代测序作为确定肿瘤区域以及良性区域到PCa区域中细菌DNA存在的方法。作者证实了肠杆菌科的存在和患病率，其中埃希菌和痤疮丙酸杆菌数量最多[79]。
及其同事指出，痤疮衣原体是所有组织中最有代表性的细菌种类，在PCa患者中得到强调[27]。在小鼠模型中，前列腺组织中已证实痤疮丙酸杆菌促炎途径的参与，提示PCa的发生可能参与[36，83]。此外，作者确实注意到非肿瘤组织中链球菌科的比例更高，肿瘤组织中葡萄球菌科的比例更高[27]。据推测，链球菌在非肿瘤组织中的排他性存在可能表明健康前列腺组织的微生物组正常。然而，必须记住，链球菌和葡萄球菌属都是人体皮肤上最常见的细菌之一，因此在实验室分析中经常造成污染[84]。
在最近的一项研究中，Feng等人[80]分析了65名接受根治性前列腺切除术的患者的组织样本。作者将假单胞菌、埃希里氏菌、不动杆菌和角质杆菌确定为检查组织中存在的最丰富的细菌。相反，与邻近的良性组织没有差异[80]。同年，等人使用泛病原体微阵列宏基因组学分析（）评估了从50例根治性前列腺切除术患者和15例接受经尿道前列腺切除术的BPH患者中收集的组织样本中病原体的存在[24]。作者在PCa患者中发现了一个明确的致病微生物组。变形杆菌、厚壁菌、放线菌和拟杆菌是最常见的门，从PCa患者和没有PCa的男性获得的样本之间的微生物群特征没有差异。最重要的发现是在超过90%的PCa标本中检测到幽门螺杆菌，进一步证实了幽门螺杆菌-细胞毒素相关基因A（CagA）基因整合到前列腺肿瘤DNA中。CagA基因是幽门螺杆菌的毒力因子，已知通过激活原癌基因和灭活肿瘤抑制基因与胃癌的发展有关[85]。此外，作者注意到存在几种致瘤病毒，例如人巨细胞病毒、人HPV 16和HPV 18，这三种病原体占所有分离病毒的41%[24]。
与之前关于病毒可能参与PCa病理学的发现有关，值得注意的是三宅及其同事在2019年进行的研究，该研究旨在评估参与性传播感染的病原体的存在及其与PCa的联系。作者从33名BPH和45名PCa患者中获得了样本，并测试了它们是否存在几种感染因子，包括HPV 16，HPV 18，解脲支原体，生殖支原体，淋病奈瑟菌，猪鼻支原体和沙眼衣原体。相反，只有生殖支原体与更高的格里森评分和PCa发育相关[86]。
2009年的一项meta分析纳入了数千例PCa患者和29例病例对照研究的对照组，结果显示，任何性传播感染（包括生殖支原体和HPV）的致癌风险与感染史之间存在显著关联[87]。炎症作为PCa启动和发展中的关键参与者的作用被置于深入研究之下。经证实，炎症应激通过过量的活性氧、表观遗传改变和随后的诱变来胁迫前列腺癌变[19]。此外，通过尿道持续和强烈地暴露前列腺中的众多微生物可以产生慢性炎症。
迄今为止，已经提出了几种假设，包括几种不同微生物的伴随“作用”导致PCa风险增加，但仍然很少有研究直接涉及泌尿生殖系统微生物组和PCa的潜在作用。
2016年，作者发表了一项首批研究，其中很好地记录了促炎细菌（如大肠埃希菌、心绞痛链球菌和痤疮丙酸杆菌）参与急性和慢性前列腺炎，这反过来可能导致增生和PCa发生的风险更高[88]。即脂多糖（LPS）是大肠杆菌和淋病奈瑟菌等细菌细胞壁的主要成分，是一种细菌裂解后释放的细菌内毒素。包含在细胞增殖、分化和凋亡中的许多基因在LPS刺激时异常过表达，这可导致前列腺细胞的上皮-间充质转化（EMT）[89]。不仅内毒素，外毒素也能促进PCa的进展。另一方面，一些细菌毒素表现出抗肿瘤特性女性尿道癌活痛苦，如α毒素[90]和肠毒素[91]。金黄色葡萄球菌表达的肠毒素可以通过表达的变化诱导PC3细胞凋亡，包括Gas5、PCA3m和NEAT1基因[92]。肉毒杆菌毒素A可诱导磷脂酶A2（PLA2）磷酸化，抑制PCa细胞的生长和增殖[93]。由此可见，细菌毒素在治疗癌症方面具有很大的潜力。
及其同事进行了一项研究，他们通过使用16S rRNA基因扩增子测序来评估尿液。在前列腺活检前从135例男性中获取样本[49]。结果显示尿液中存在多种细菌种群，并且还表明促炎细菌与PCa患者亚群（例如，放线杆菌，乳酸厌氧球菌，肥胖厌氧球菌，心绞痛链球菌，嗜淋巴丙酸丙酸微生物和寒武纪变异曲张）有关的潜在作用。然而，良性和癌性样本之间没有实质性差异[49]。然而，等人关于促炎细菌作用的结果产生了促炎细菌可能影响炎症、尿液反流和PCa的假设[19]。
及其同事进行了一项研究，他们不仅检查了肠道微生物群，还检查了30名接受经直肠前列腺活检的患者的尿液微生物群。作者强烈得出结论，与BPH患者相比，PCa患者的拟杆菌和链球菌患病率较高，不动杆菌、乳酸杆菌和粪杆菌患病率较低[94]。然而，考虑到有限的样本量和统计功效，本研究的结论需要谨慎对待。
考虑到前列腺菌群可能起源于尿道和肠道的假设，人们可以很容易地推断出药物和饮食可能对前列腺微环境的潜在作用，因为以前的一些研究表明，一些药物或饮食可以改变尿道和肠道细菌的结构[95]。人体内的微生物群对抗生素治疗高度敏感，这通常会导致其不平衡激活各种应激机制，包括基因组突变/修饰和产生降解抗生素的酶。显然，不同的药物对前列腺组织有不同的影响。例如，一项关于喹诺酮类药物的研究表明，药物穿透前列腺组织的能力与诺氟沙星
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